سازمان مجاهدین از آغاز دیدگاه‌های ضد آمریکایی و ضد امپریالیستی داشت. پس از انقلاب با جریان غالبِ ضدامپریالیستی و ضد آمریکایی در جامعه همراه شد. از اشغال سفارت آمریکا و گروگانگیری در آبان ۱۳۵۸ پشتیبانی کرد و آن سفارت را به پیروی از آیت‌الله خمینی «لانۀ جاسوسی» نامید. پس از خروج از ایران و جایگیر شدن در عراق به ایده‌های ضد آمریکایی‌اش وفادار ماند. اما هنگامی که در سال ۲۰۰۲ حملۀ آمریکا به عراق قطعی شد، آن سازمان، نخست پنهانی و سپس آشکارا، به خدمت آمریکایی‌ها درآمد، هرچند سال‌ها طول کشید تا وزارت خارجۀ آمریکا آن را از فهرست سازمان‌هایِ تروریستی حذف کند.
شنبۀ گذشته سی‌ام ژوئن گروهی از سیاستمدارانِ سرشناسِ اروپایی و چند تن از نزدیکانِ سیاسیِ دونالد ترامپ، رئیس جمهوریِ آمریکا، در گردهم‌آیی بزرگِ هزاران نفر از هوادارانِ سازمان مجاهدینِ خلقِ ایران در حومۀ پاریس حضور یافتند و بعضی از آنان از جمله رودی جولیانی، شهردار پیشین نیویورک، و نیوت گینگریچ، رئیس پیشین کنگرۀ آمریکا، در پشتیبانی از مجاهدین سخنرانی کردند. سازمان مجاهدین خلق از آغاز تاکنون روابطی پرفراز و نشیب با ایالات متحد آمریکا داشته است.
این سازمان را در شهریور ۱۳۴۴ (سپتامبر ۱۹۶۵) چند جوان پُرشور به نام‌های محمد حنیف‌نژاد، سعید محسن و عبدالرضا نیک‌بین برپایۀ تفسیری سوسیالیستی از قرآن و روایتی انقلابی از اسلام بنیان گذاشتند. علی‌اصغر بدیع‌زادگان، که سازمان مجاهدین او را نیز از بنیان‌گذاران می‌شمارد، در سال ۱۳۴۵ به آن سازمان پیوست. به گفتۀ محمد حنیف‌نژاد و سعید محسن، تظاهرات ۱۵ خرداد ۱۳۴۲ برضد اصلاحاتِ شاه و فرونشاندنِ بی‌رحمانۀ آن، آنان را که تربیت دینی داشتند، به سویِ روش‌های مبارزۀ مسلحانه کشاند. در شهریور ۱۳۵۰ در آستانۀ برگزاریِ جشن‌هایِ ۲۵۰۰ سالۀ شاهنشاهی، سازمان اطلاعات و امنیت کشور گروهی از رهبران و کادرهای سازمان مجاهدین را که دست به بمب‌گذاری و عملیات نظامی زده بودند دستگیر کرد. ۱۲ تن از آنان در خرداد ۱۳۵۱ اعدام شدند. از رهبران رضا رضایی زنده ماند که در همان سال از زندان گریخت اما در خرداد ۱۳۵۲ کشته شد. مسعود رجوی نیز که از کادرهای سازمان بود، زنده ماند که سپس رهبری سازمان را به دست گرفت.
در سال ۱۳۵۴ تقی شهرام، یکی از کادرهای سازمان مجاهدین خلق از زندانِ ساری گریخت و همراه با بهرام آرام، یکی دیگر از اعضای بلند پایۀ آن سازمان، اعلام کرد که سازمان مجاهدین تغییر ایدئولوژی داده و به مارکسیسم گرویده است. بیشتر اعضای مرکزیت سازمان در بیرون از زندان به پیروی از آنان مارکسیست شدند. اما اعضای سازمان در زندان از جمله مسعود رجوی، مهدی ابریشمچی و موسی خیابانی به ایدئولوژیِ اسلامی وفادار ماندند. کشاکش‌های ایدئولوژیک در سازمان مجاهدین به درگیری‌های خونین انجامید که داستانش را نوشته‌اند. شاخۀ مارکسیستیِ آن سازمان سپس نام «سازمان پیکار در راه آزادی طبقۀ کارگر» بر خود گذاشت.
سازمان مجاهدین از آغاز دیدگاه‌های ضد آمریکایی و ضد امپریالیستی داشت. شرکت‌ها، سازمان‌ها، تأسیسات و سفارتخانه‌هایی که با آمریکا مربوط بودند از هدف‌های اصلیِ بمب‌گذاری‌ها و عملیات نظامی آن سازمان به شمار می‌رفتند. از شرکت‌ها و مؤسسات آمریکایی که در زمان شاه هدف حمله یا بمب‌گذاری مجاهدین قرار گرفتند، می‌توان از جنرال موتورز، پپسی، شرکت نفت شِل، دفتر انجمن ایران و آمریکا، شرکت نفت مارین، دفتر اطلاعات آمریکا و ساختمان خطوط هوایی پان‌آمریکن نام برد. در خرداد ۱۳۵۱ که نیکسون به ایران سفر کرد، چند ساعت پیش از بازدید او از آرامگاه رضاشاه، مجاهدین بمبی را در نزدیکی آرامگاه منفجر کردند. در مرداد ۱۳۵۲ به مناسبت دیدار ملک حسین، پادشاه اردن و از متحدان آمریکا، از ایران مجاهدین به سفارت اردن در تهران حمله کردند. آنان پیش از انقلاب چندین آمریکایی را در ایران ترور کردند. یک بار دو سرهنگ نیروی هوایی آمریکا را همراه با یک افسر نیروی هوایی ایران کشتند؛ بار دیگر سه پیمانکار آمریکایی را که با ارتش ایران کار می‌کردند؛ و یک بار هم یک کارمند ایرانی سفارت آمریکا را ترور کردند.
پس از انقلاب، مجاهدین خلق با جریان غالبِ ضدامپریالیستی و ضد آمریکایی در جامعه همراه شدند. از اشغال سفارت آمریکا و گروگانگیری در آبان ۱۳۵۸ پشتیبانی کردند. آن سفارت را به پیروی از آیت‌الله خمینی «لانۀ جاسوسی» نامیدند و حتی پیشنهاد کردند آنجا را به موزۀ جنایات آمریکا و شهدای انقلاب تبدیل کنند. شعار «بعد از شاه نوبت آمریکاست» یکی از شعارهای اصلی مجاهدین خلق بود. آن سازمان در اطلاعیه‌ای خواهان قطع روابط ایران و آمریکا تا تحویل شاه به ایران شد.
مجاهدین پس از خروج از ایران و جایگیر شدن در عراق به ایده‌های ضد امپریالیستی و ضد آمریکایی‌شان وفادار ماندند. در ژوئیۀ ۱۹۹۷ بیل کلینتون، رئیس جمهوریِ وقتِ آمریکا، سازمان مجاهدین را سازمانی تروریستی اعلام کرد. مجاهدین در اردوگاه اشرف حملۀ تروریستی ۱۱ سپتامبر ۲۰۰۱ را به برج‌های دوقلوی مرکز تجارت جهانی جشن گرفتند. صدام حسین، تنها پشتیبانِ واقعیِ مجاهدین، زیر فشار تحریم‌های بین‌المللی دست و پا می‌زد و بی‌شک مجاهدین نیز از وضع نابسامانِ کشوری که در آن پناه گرفته بودند، رنج می‌بردند و با آمریکا دشمن بودند. اما هنگامی که در سال ۲۰۰۲ حملۀ آمریکا به عراق قطعی شد، مجاهدین، نخست پنهانی و سپس آشکارا، به خدمت آمریکایی‌ها درآمدند، هرچند سال‌ها طول کشید تا وزارت خارجۀ آمریکا آنان را از فهرست سازمان‌های تروریستی حذف کند.
در ۲۹ ژانویۀ ۲۰۰۲ جرج بوشِ پسر ایران را همراه عراق و کرۀ شمالی «محور شرارت» خواند. نخستین درخواستی که آمریکایی‌ها از مجاهدین کردند این بود که با برگزاری یک کنفرانس مطبوعاتی اطلاعاتی را دربارۀ تأسیسات اتمیِ در دست ساختمانِ ایران در اراک و نطنز افشا کنند. آن اطلاعات را آمریکایی‌ها از طریق ماهواره به دست آورده بودند. در ۱۴ اوت آن سال مجاهدین این کار را انجام دادند. سِیمور هِرش، روزنامه نگار تحقیقیِ آمریکایی، معتقد است که اطلاعاتِ مربوط به تأسیساتِ اراک و نظنز را اسرائیلی‌ها در اختیار مجاهدین گذاشتند. به گفتۀ این روزنامه نگار، از سال ۲۰۰۵ تا ۲۰۰۸ فرماندهیِ نیروهایِ ویژۀ آمریکا گروهی از مجاهدین را در صحرایِ نوادا در زمینۀ ارتباطات و عملیات نظامی آموزش می‌داد.
با این همه، روابط ایالات متحد آمریکا با سازمان مجاهدینِ خلق مبهم و دوپهلو است. تنها بعضی از اعضایِ کنگرۀ آمریکا و گروه معینی از رسانه‌های آمریکایی و برخی از سیاستمداران بانفوذ آمریکا از این سازمان حمایت می‌کنند. دولت آمریکا تاکنون از سازمانِ مجاهدین حمایت رسمی نکرده است.
